我们现在有证据表明，在癌细胞系中，COVID-19修改的mRNA产品可能会发生污染的外源DNA整合事件。您可以在这里和这里阅读更多相关信息。Phillip Buckhaults即将开始一个新项目，测试真实人类的癌细胞，以寻找这种整合事件。您可以在这里阅读相关信息。

我每天总结科学文章的帖子并不如以前频繁，因为我现在正处于深思的阶段，经过了四年的全力以赴。我需要停下来更深入地思考，从科学的角度来看，他们究竟为了什么做了所有这些。我大部分认为整个COVID事情都是一个诡计，为基因治疗时代提供了一个过渡，而修改的mRNA LNP平台将是至关重要的。您可以在这里听我谈论这个。

我希望这篇文章是一篇关于 CRISPR/Cas 系统及其实验室制造的对应系统（"gRNA-Cas-9 系统"）的综述 1 ,因为我相信这将是下一阶段 "个性化医疗保健 "的重要组成部分，我相信这将完全融入 "集中式医疗保健系统"，在这个系统中，数据将被提取出来并在各机构之间无限制地使用，每个人的基因组都将被知晓，甚至可能被访问和修改。

关于CRISPR/Cas

CRISPR/Cas系统源自细菌古生物，是一种设计用来在特定地点切割DNA的系统，以应对外来入侵物（如噬菌体）或质粒，作为一个巧妙的免疫防御系统的一部分。2

我们人类已经借用了这一巧妙的系统，用于基因治疗和基因工程。例如，它主要用作基因组工程工具，用于诱导DNA中的位点定向双链断裂，以敲除基因。特别是来自链球菌的Cas-9，在基因组编辑工具中‘备受青睐’。

关于CRISPR - 集群规律间隔短回文重复序列

CRISPR是一类发现于细菌和古生菌基因组中的DNA序列家族。这些序列来源于先前感染该原核生物的噬菌体的DNA片段。它们用于在随后的感染中检测和破坏类似噬菌体的DNA。因此，这些序列在原核生物的抗病毒（即抗噬菌体）防御系统中起着关键作用，并提供了一种后天免疫。CRISPR在约50%的已测序细菌基因组中发现，在近90%的已测序古生菌中发现。  3  

图1：CRISPR Cascade蛋白（青色）结合到CRISPR RNA（绿色）和噬菌体DNA（红色）。来源：https://en.wikipedia.org/wiki/CRISPR#Evolution

 

关于Cas-9 - CRISPR相关蛋白-9

Cas9是一种在某些细菌对抗DNA病毒和质粒的免疫防御中发挥关键作用的蛋白质，在基因工程应用中被广泛利用。它的主要功能是切割DNA，从而改变细胞的基因组。4

图2：S. pyogenes Cas9与sgRNA及其靶向DNA的复合物的晶体结构。PDB：4OO8。来源：https://en.wikipedia.org/wiki/Cas9

 

关于gRNA/sgRNA - （单）导向RNA

导向RNA（gRNA）或单导向RNA（sgRNA）是一种短的RNA序列，作为Cas9内切酶或其他Cas蛋白的引导，用于切割双链DNA，从而可用于基因编辑。在细菌和古生菌中，gRNA是CRISPR-Cas系统的一部分，它作为一种适应性免疫防御机制，保护生物免受病毒侵害。在这里，短的gRNA充当外源DNA的检测器，并指导C as酶降解外源核酸。5

关于PAM - 原位间隔基序

原位间隔基序（PAM）是在CRISPR细菌适应性免疫系统中由Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后紧接着的一段2-6碱基对的DNA序列。PAM是入侵病毒或质粒的一个组成部分，但在细菌宿主基因组中找不到，因此不是细菌CRISPR位点的组成部分。如果目标DNA序列后面不是PAM序列，则Cas9将无法成功结合或切割目标DNA序列。PAM是一个至关重要的靶向组分，区分了细菌自身和非自身DNA，从而防止CRISPR位点被CRISPR相关核酸酶靶向和破坏。6

图3：Cas9-sgRNA-DNA三元复合物的示意结构。来源：https://en.wikipedia.org/wiki/Guide_RNA

 

这个系统的令人惊奇之处在于，CRISPR/Cas-9复合物可以简化为一个包括sgRNA和Cas-9蛋白的二元系统，有效地创建了一个人工Cas-9系统（gRNA-Cas-9系统）。通过这样做，这个系统可以根据gRNA指定的任何DNA目标进行‘查找’和切割。你们明白这意味着什么吗？这相当令人难以置信。这意味着实验室制造的gRNA-Cas-9系统可以被编程用来定位任何DNA序列，从而实现对任何想要的基因的修改。另一个令人惊奇的地方是它还是‘模块化’的：可以对系统进行额外的酶或修饰，不仅能够实现双链DNA断裂，还能进行核苷酸交换7、基因激活（或沉默）8 或基因治疗，其中DNA序列被编辑。9

核酸酶结构域使DNA出现切割，以敲除特定的基因。你还可以停用切割结构域，并将新的酶，如脱氨酶，融合到Cas-9蛋白上以突变特定的碱基。2018年发表的一项研究已经证明了CRISPR/Cas-9系统在兔模型中敲除了与人类糖尿病相关的基因（PAX4）的应用。敲除PAX4基因，兔子就会生病。  10  、 11 

图4：使用CRISPR-Cas9系统生成PAX4基因敲除（KO）兔子。来源：https://academic.oup.com/g3journal/article/8/8/2833/6026920?login=false

 

这是一个总结我们如何使用CRISPR/Cas-9系统的视频，讲得非常好。

现在我们都对CRISPR/Cas-9系统有了很好的理解，知道人类是如何利用这个系统进行基因治疗等工作的，让我们回到最初为什么对这个主题感兴趣。

最近，对COVID-19修改的mRNA辉瑞瓶进行的测序揭示了SV40增强子的存在。由Medical Genomics（工作已复制）测序的瓶子显示增强子是用于生产修改的mRNA的质粒图中的一部分 - 辉瑞或BioNTech在发布的‘原始质粒图’中没有披露 - 如在这个版本的滚动评议员报告中所示。12 目前，加拿大卫生部（HC）和欧洲药品管理局（EMA）均承认其存在。顺便说一句，这只是数十亿片段中发现的一个DNA片段而已，这些片段也在辉瑞单价和双价瓶中被发现。

SV40增强子【译注：SV40增强子是一种源自病毒（Simian virus 40）的DNA序列，具有增强邻近基因转录的能力。它通常用作基因表达调控的工具，可以增加基因的转录效率和稳定性。SV40增强子广泛应用于生物医学研究和基因工程中，用于提高目标基因的表达水平】作为基因治疗工具非常有用，因为它是一个核定位序列（NLS）：它对将物质运送到细胞核非常有效。您可以在这里阅读相关信息。14如果这是您第一次发现这个，那么您可能会想知道为什么这个NLS会出现在这些辉瑞质粒/瓶子中。它在制造过程中实际上并没有起到功能，所以不需要出现在那里。它是一个哺乳动物表达启动子。你会对此感到奇怪是很正常的。

我们一些人担心发现（并了解）这些瓶子中的多余DNA，是其潜在地整合到被修改的mRNA LNPs转染的细胞的基因组中，这些细胞已经被注射到数十亿人体内作为COVID-19注射推出疯狂的一部分（我希望Substack有一个可怕字体的选项）。随机整合事件可能导致基因组不稳定，并可能导致诸如癌症之类的事情，尤其是如果它们发生在基本基因中。

图5：随机DNA整合与人类基因组相关的癌症风险。来源：在华盛顿特区举行的ICS峰会中的演示 - 2024年2月。

 

 

最近，医学基因组学的Kevin McKernan确实报道了人类染色体9和12上的整合事件的证据。在这里了解了PAM后，我开始考虑增加GC含量的修改mRNA的密码子优化方面。请记住，PAM是允许Cas-9定位和查询DNA的2-6核苷酸片段。“Cas-9与PAM之间的特定相互作用是有效结合目标序列并在切割之前进行局部链分离所必需的。”16 通常情况下，它们以NGG的形式出现【译注：以NGG的形式出现指的是特定DNA序列的结构，其中N代表任意核苷酸（即A、T、C或G），而GG表示两个鸟嘌呤核苷酸。在CRISPR-Cas9系统中，NGG序列通常被称为PAM（Protospacer Adjacent Motif，靶标毗邻序列），是Cas9蛋白用于识别和结合目标DNA序列的关键部分。】，其中N是任何核苷酸。

理论上，CG含量【译注：CG含量是指DNA或RNA序列中胞嘧啶（Cytosine，C）和鸟嘌呤（Guanine，G）碱基的比例或百分比。在基因组学和分子生物学中，CG含量通常被用作评估基因组或基因组区域的甲基化程度、遗传稳定性和其他生物学特性的指标。高CG含量的区域可能在基因组中具有特定的功能或起重要的调控作用】的增加将增加质粒中刺突基因中PAM的数量【译注：PAM代表“Protospacer Adjacent Motif”（靶标毗邻序列），是CRISPR-Cas9系统中的一个关键部分。PAM是Cas9蛋白用于识别和结合目标DNA序列的特定模式，通常以NGG（其中N代表任意核苷酸，G代表鸟嘌呤）的形式出现。在基因组编辑中，增加质粒中刺突基因中PAM的数量意味着增加CRISPR-Cas9系统针对特定DNA序列的识别和切割能力。】，不是吗？如果发生了短DNA片段的整合事件，那么与PAM相关插入的可能性会增加，不是吗？如果这在之前已经知道，那么预先设计的sgRNA将是就绪的。它们只需要到达细胞核并切割，切割，切割。这完全是假设性的。没有必要相信这甚至在逻辑上可能。

有人以‘M.A.’的名义将一项名为“辉瑞疫苗CRISPR实验”【译注："疫苗CRISPR实验"指的是使用CRISPR基因编辑技术进行疫苗研发或生产的实验。在这种实验中，科学家可能利用CRISPR技术来设计、构建或改良疫苗的基因组，以增强其免疫原性、稳定性或其他特性。】的研究上传到了Zenodo预印本服务器，讨论了Comirnaty（‘他’一直将其错误地拼写为Cominarty）产品中的修改的mRNA是否含有CRISPR/Cas9的编码物质的想法。17 原因我记得这个拼写是因为‘Comir’是onComir这个词的一部分，就像：与癌症相关的微RNA。在‘Comirnaty’这个名称中，miRNA本身被包裹在‘co’和‘ty’之间。很遗憾，它不是‘zy’，对吧？那就会是一个非常‘co-zy’的miRNA。

就我个人而言，我认为这个‘人’可能是假的，因为虽然他们有ORCID ID【译注：Open Researcher and Contributor ID开放式研究者和贡献者识别号】，但他们没有名字。而且他们的电子邮件似乎也是假的。我已经发送了一个问题到他们列出的电子邮件地址，但几天来都没有收到回复。这可能是一个机构心理操作，因为在Kevin McKernan发现的辉瑞质粒基因中，没有Cas-9的编码物质迹象。我检查过。如果有的话，它会非常明显，因为它很大（1,018 bp）。

我脑海中有两个问题。在任何给定的转染细胞中，带有PAM的整合事件会有多容易发生？有没有人实际上考虑过这个问题？如果一个Cas-9蛋白被指示制作为另一个‘疫苗’的一部分，那么与Cas-9，sgRNA（也是外源引入的）和整合片段的相互作用会导致切割吗？还是这涉及基因沉默或激活？理论上，您可以通过这种方法引入终止密码子或改变突变基因。您还可以向Cas-9添加转录激活因子，以激活特定基因的转录机器，即我之前提到的模块化方面。您还可以通过使基因转录失活来物理阻止一个基因。可能性很广泛。

我将以下内容留在这里，并在最后回过头来。这个对齐是由Ah Kahn Syed博士提供的。太棒了。还要感谢Ugene的提示（对于Mac OS来说，它比MEGA更好用），以及阅读。注意我添加了一些‘控制’序列 - 包括已发布的WHO序列：11889 - 以供自己检查。这非常引人注目。即使在Novavax产品中，所有这些产品中都保留/保留了38个核苷酸 - 不包括可以构成PAM的CGG。

图5：辉瑞、莫德纳、诺瓦克斯等的序列比对... 在PAM CGG起始位置1290处共享相同的38个核苷酸序列。

 

 

需要思考的问题：为什么这个保守的片段（1252-1289）在所有这些产品/载体/序列中都存在？为什么它们位于PAM（CGG）的上游？它们可能是后续gRNA-Cas-9系统管理的目标DNA吗？

相当黑暗的问题。如果‘安装’这种硬件到基因组中的结果 - 从逻辑上讲 - 真的永远无法预测或复制吗？它是否不可预测/不可复制？

HIV gRNA-Cas-9系统的发散

我有一个非常狂野的想象力，我可以在科学可能性方面想得很远。传统科学‘知识’作为背景可能有点棘手，我试图不要对我的知识基础过于严格。关于任何事情，我们到底知道什么呢？我们甚至不知道意识是什么，但它每天都在‘驱动’我们每个人。

我可以想象，工程化的Cas-9系统被用于从潜伏感染的人类细胞的基因组中剪切HIV基因组。事实上，科学界的人们多年来一直在进行这方面的实验。这是一个绝妙的想法。这几乎就像有人最初的想法是把它放在那里看看能不能拿出来一样（开玩笑）。我的意思是，我们的基因组大约有8%是逆转录病毒的（参见内源性逆转录病毒（ERV）），这些逆转录病毒整合对我们的存在非常重要（我们已经进化出了共同利用某些逆转录病毒蛋白来服务于生殖和发育的机制），但当你谈论的是像HIV这样的东西时，它就像早餐吃CD4+ T细胞一样（而且其起源（在我看来）仍然‘有问题’（阅读书籍‘The River’）），你确实不希望那种病毒整合。

关于使用gRNA-Cas-9系统清除HIV，您还可以使用它来吃掉HIV-1整合基因组的某些片段以使其失活。就拿艾滋病毒来说吧，在2013年发表的一篇论文中，使用了经密码子优化的gRNA-Cas-9系统来针对HIV-1的长末端重复序列（LTRs）。设计的gRNA与LTRs互补。通过转染，将gRNA与人性化的Cas-9一起通过质粒引入哺乳动物细胞中。19 这个想法让人想起了最近的发现，即LNPs的特洛伊木马技术也包含质粒和质粒DNA片段。

gRNA-Cas-9系统也可以在‘打击和消灭’策略的背景下用于清除HIV。在这种情况下，gRNA-Cas9系统用于激活潜在的HIV-1病毒储库，以便可以使用药物（抗逆转录病毒疗法（ART））来杀死潜在感染的细胞。有点像熏蜂窝一样。2022年发表了一篇名为“SARS CoV-2 mRNA疫苗暴露潜在的HIV至Nef特异性CD8+ T细胞”的论文，其中作者描述了一个听起来像是意外的‘打击和消灭’结果（策略）。20 基本上，COVID-19修改的mRNA注射剂激活了（有效地参与）HIV-Nef特异性CD8+ T细胞 - 杀死病毒感染细胞的细胞 - 并导致细胞相关HIV RNA的减少，这是衡量HIV持续存在的一个指标。

烟雾（潜伏性逆转录激活剂）21 = 修改的mRNA COVID-19注射剂；蜜蜂 = 潜在的HIV；养蜂人 = 抗逆转录病毒治疗

作者总结了他们的发现如下：

尽管这种活动在SARS-CoV-2 mRNA疫苗的背景下是偶然的，但不足以导致整体HIV DNA的可测量减少，但未来的研究可以有多种方式有意地优化和利用这种内置的潜伏性逆转录激活剂（LRA）活性，以通过编码HIV抗原的mRNA疫苗来实现储备减少。

翻译：让我们在将来将修改的mRNA技术用作LRA - 即：推进平台并将其扩展到HIV设置。可能性是无限的！

 

在COVID-19事件中，关于HIV相关的‘事情’在幕后进行了很多，这让我真的很好奇为什么。还有怎么回事。除了spike蛋白在结构和组成上与gp120相似之外，为什么在临床试验中有一个特定的HIV阳性人群测试组，以及为什么人们被鼓励在注射后进行HIV筛查？22 据报道，其他疫苗可以诱导细胞相关HIV RNA的增加，也有报道称，细胞相关HIV RNA的增加可能伴随着HIV-p24特异性CD8+ T细胞反应的轻微和短暂增加，那么这是否可以解释为什么？2324 在这些领域的某些人只是好奇知道这种新的实验性技术的影响吗？或许是这样。

 在我看来，似乎有很多 "惊人 "的重叠。我的意思是，是的，定期筛查可能会因为精神病患者的 2 周来充实钱包的事情而减少，但仍然如此。上述论文实际上指出，"与前 4 年相比，大流行期间每天的急性艾滋病感染（AHI）诊断率明显更高"。我个人并不相信这完全是因为医疗机构的常规 HIV 筛查减少而导致检测频率提高（在我看来，如果有的话，这很可能会相互平衡），那么，HIV 诊断频率提高又是怎么回事呢？我们谈论的是急性感染--开始；新感染--那么，这里发生了什么？也许更多的人滥交？更多的人使用静脉注射毒品？

艾滋病毒抗原检测中的 p24 抗原不太可能与 SARS-2 的存在有任何关系，因此，至于 SARS-2 使艾滋病毒检测结果 "呈阳性"，我怀疑这种情况不会发生。因此，我们所面临的似乎是急性艾滋病病毒感染者人数的真正上升。但为什么会这样呢？

在研究这篇文章的过程中，我还发现了一些不为人知的东西。HIV 对整合到人类基因组的位置是有选择性的。事实上，它非常喜欢 11 号染色体。25 研究还表明，HIV 的整合不成比例地针对癌症基因。 26 根据我的逻辑思维，整合事件会发生在 DNA 活跃的地方，即：未盘绕/可接触的地方。我必须转贴这段精彩的动画，因为它非常直观地展示了 DNA 是如何以及在什么时候解开的（4:09），例如在转录过程中。

我为什么要谈这个？因为如果有人想使用 CRISPR/Cas-9 系统激活一个基因，如果他们知道基因在哪里，他们就会更容易成功。

我之所以要讲这个艾滋病毒的故事，是因为我想展示在艾滋病毒--一种现实生活中对人类造成问题的逆转录病毒--目前还没有可持续的解决方案的背景下，使用工程化 gRNA-Cas-9 系统的概念验证（体内）。还有这个，不过没关系。我之所以需要调查他们的研究进展（或至少是已发表的研究进展），是因为我想知道使用 LNPs 作为 gRNAs 的递送系统，以及使用质粒作为人源化 Cas-9 的递送系统，实际部署工程化 gRNA-Cas-9 系统有多容易。如果作为一项研究目标可以实现，是否有人会允许它超越研究范围？

这项研究的下一步是寻找 Cas-9 和与之互补的 gRNA：

GAT CGC CGA CTA CAA CTA CAA GCT GCC CGA CGA CTT CAC CGG

待续

 

 

1. 许艳，李忠. CRISPR-Cas系统：概述，创新和在人类疾病研究和基因治疗中的应用. 计算结构生物技术杂志. 2020年9月8日;18:2401-2415. doi: 10.1016/j.csbj.2020.08.031. PMID: 33005303; PMCID: PMC7508700

2. Barrangou R (2015). "CRISPR-Cas系统在适应性免疫和更多领域中的作用". 当前免疫学观点. 32: 36–41. doi:10.1016/j.coi.2014.12.008

3. https://en.wikipedia.org/wiki/CRISPR

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Cas9

5. https://en.wikipedia.org/wiki/Guide_RNA

6. https://en.wikipedia.org/wiki/Protospacer_adjacent_motif

7. Fortunato F, Rossi R, Falzarano MS, Ferlini A (2021-02-17). "Duchenne肌萎缩症的创新治疗方法". 临床医学杂志. 10 (4): 820. doi:10.3390/jcm10040820

8. Jiang F, Doudna JA (2017-05-22). "CRISPR–Cas9结构和机制". 生物物理学年度评论. 46 (1): 505–529. doi:10.1146/annurev-biophys-062215-010822

9. Demirci S, Leonard A, Haro-Mora JJ, Uchida N, Tisdale JF (2019), "镰状细胞疾病的CRISPR/Cas9：应用，未来可能性和挑战", 细胞生物学与转化医学, 卷5, 实验医学和生物学的进展, vol. 1144, Cham: Springer International Publishing, pp. 37–52, doi:10.1007/5584_2018_331

10. 徐元元, 王勇, 宋宇宁, 邓继超, 陈茂, 欧阳洪生, 来良雪, 李战军. 利用CRISPR/Cas9系统产生和表型鉴定PAX4基因敲除兔. G3基因|基因组|遗传学. 2018年8月1日，第8卷，第8期，2833–2840页。https://doi.org/10.1534/g3.118.300448

11. 许艳，李忠. CRISPR-Cas系统：概述，创新和在人类疾病研究和基因治疗中的应用. 计算结构生物技术杂志. 2020年9月8日;18:2401-2415. doi: 10.1016/j.csbj.2020.08.031. PMID: 33005303; PMCID: PMC7508700

12. Rapporteur Rolling Review关键评估报告.质量方面. COVID-19 mRNA疫苗BioNTech.修改的mRNA，编码完整的SARS-CoV-2刺突蛋白. EMEA/H/C/005735/RR/xxx

13. Speicher, D. J., Rose, J., Gutschi, L. M., Wiseman, D. M., PhD, & McKernan, K. (2023, October 19). 在加拿大安大略省的单价和双价辉瑞/BioNTech和Moderna modRNA COVID-19疫苗中检测到的DNA片段：与严重不良事件的探索性剂量响应关系。https://doi.org/10.31219/osf.io/mjc97

14. Young JL, Benoit JN, Dean DA. DNA核靶向序列对质粒在完整血管内转移和表达的基因转移的影响. 基因治疗. 2003年8月;10(17):1465-70. doi: 10.1038/sj.gt.3302021. PMID: 12900761; PMCID: PMC4150867

15. https://blog.addgene.org/plasmids-101-the-promoter-region

16. Konstantakos V, Nentidis A, Krithara A, Paliouras G. CRISPR-Cas9 gRNA efficiency prediction: an overview of predictive tools and the role of deep learning. 核酸研究. 2022年4月22日;50(7):3616-3637. doi: 10.1093/nar/gkac192. PMID: 35349718; PMCID: PMC9023298

17. M.A. (2022). 辉瑞疫苗CRISPR实验. https://doi.org/10.5281/zenodo.6210570

18. 肖秋，郭丹，陈松. CRISPR/Cas9基因编辑在HIV-1/AIDS治疗中的应用. 前细胞感染微生物学. 2019年3月22日;9:69. doi: 10.3389/fcimb.2019.00069. PMID: 30968001; PMCID: PMC6439341

19. Ebina H, Misawa N, Kanemura Y, Koyanagi Y. 利用CRISPR/Cas9系统破坏潜伏的HIV-1原病毒. 科学报告. 2013年;3:2510. doi: 10.1038/srep02510. PMID: 23974631; PMCID: PMC3752613

20. 史蒂文森，艾玛·M.，特里，塞缪尔，科佩尔蒂诺，丹尼斯等. SARS CoV-2 mRNA疫苗使潜伏的HIV暴露于Nef特

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22. 斯坦福大学KA, McNulty MC, Schmitt JR等. 在COVID-19大流行期间将HIV筛查与COVID-19测试结合在城市急诊科的实践. JAMA内部医学. 2021;181(7):1001–1003. doi:10.1001/jamainternmed.2021.0839

23. 史蒂文森，艾玛·M.，特里，塞缪尔，科佩尔蒂诺，丹尼斯等. SARS CoV-2 mRNA疫苗使潜伏的HIV暴露于Nef特异性CD8+T细胞. 自然通信 13, 4888（2022）. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32376-z

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25. Schröder, Astrid R.W.等. HIV-1在人类基因组中的整合有利于活跃基因和局部热点. 细胞，第110卷，第4期，521 - 529

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英文原文：https://jessicar.substack.com/p/have-we-been-crispred-for-the-coming?utm_source=post-email-title&publication_id=516896&post_id=143294192&utm_campaign=email-post-title&isFreemail=true&r=3nx7av&triedRedirect=true&utm_medium=email#footnote-anchor-11-143294192