经过 恩戈尼扎舍·鲁维日1,庆幸 Bethusile Maseko2,和祝福阿提姆·阿德里比贝1,
1.黑尔堡大学化学系，爱丽丝校区，爱丽丝，东开普省 5700，南非
2.Sefako Makgatho 健康科学大学科技学院化学系, Ga-Rankuwa 0208, 南非
*应向其通信的作者。

学术编辑：Ademar Alves Da Silva Filho
药剂 学 2022 , 14 (3), 504; https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030504
收稿日期：2021 年 12 月 31 日 / 修订日期：2022 年 2 月 2 日 / 接受：2022 年 2 月 3 日 / 发布时间：2022 年 2 月 25 日
（这篇文章属于特刊天然产物及其合成衍生物和制剂在寄生虫病化疗中的研究进展）

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青蒿琥酯是一种半合成青蒿素衍生物，是众所周知的治疗疟疾的一线药物。除了治疗疟疾外，还发现青蒿琥酯对多种癌症和病毒具有生物活性。它还具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化、免疫抑制活性等作用。在其给药过程中，青蒿琥酯可以单独或与其他治疗剂组合加载到脂质体中。给药途径包括胃内、静脉内、口服和肠胃外。青蒿琥酯的生物活性是基于其调节某些生物途径的能力。这份手稿对青蒿琥酯治疗效果的最新进展进行了批判性审查。**
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青蒿琥酯治疗效果的最新进展
经过 恩戈尼扎舍·鲁维日1,庆幸 Bethusile Maseko2,和祝福阿提姆·阿德里比贝1,
1.黑尔堡大学化学系，爱丽丝校区，爱丽丝，东开普省 5700，南非
2.Sefako Makgatho 健康科学大学科技学院化学系, Ga-Rankuwa 0208, 南非
*应向其通信的作者。
学术编辑：Ademar Alves Da Silva Filho
药剂 学 2022 , 14 (3), 504; https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030504
收稿日期：2021 年 12 月 31 日 / 修订日期：2022 年 2 月 2 日 / 接受：2022 年 2 月 3 日 / 发布时间：2022 年 2 月 25 日
（这篇文章属于特刊天然产物及其合成衍生物和制剂在寄生虫病化疗中的研究进展）

摘要
青蒿琥酯是一种半合成青蒿素衍生物，是众所周知的治疗疟疾的一线药物。除了治疗疟疾外，还发现青蒿琥酯对多种癌症和病毒具有生物活性。它还具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化、免疫抑制活性等作用。在其给药过程中，青蒿琥酯可以单独或与其他治疗剂组合加载到脂质体中。给药途径包括胃内、静脉内、口服和肠胃外。青蒿琥酯的生物活性是基于其调节某些生物途径的能力。这份手稿对青蒿琥酯治疗效果的最新进展进行了批判性审查。
关键词： 青蒿琥酯；疟疾；抗癌；肿瘤；抗病毒药; COVID-19；皮肤病

一、简介
青蒿琥酯 (1) (ART)，也称为双氢青蒿素-12-α-琥珀酸盐，是一种半合成的过氧化物桥连的倍半萜内酯化合物（图 1）[ 1 ]，来源于青蒿素，一种叫做青蒿的中药材的生物活性成分[ 2 ]。从青蒿素生产 ART 涉及分别使用二异丁基氢化铝 (DIBAL) 和琥珀酸酐进行还原和酯化的两步反应 [ 3 ]。ART 是治疗重症疟疾的一线药物，但也可与另一种治疗非重症疟疾的药物联合使用 [ 4 ]。

图 1. 青蒿琥酯的结构。

包含内过氧化物键的 1,2,4-三恶烷核心的存在对其活性非常重要 [ 5 ]。ART比青蒿素具有更好的吸收性、溶解性和药代动力学。其给药方式可以是肌肉内、口服、直肠和静脉内 [ 3 ]。当口服给药时，ART 的半衰期很短，从 20 到 45 分钟不等，在此期间，它通过酯酶催化水解代谢成双氢青蒿素，这是负责青蒿琥酯抗疟活性的活性代谢物 [ 6 ]。
半衰期短导致稳定性降低，从而降低其生物利用度、药代动力学和药理活性。ART 的半衰期短，还需要重复给药才能完全治愈，这可能会导致耐药性 [ 7 ]。在过去的二十年中，研究表明，ART不仅对疟疾有效，而且在体外和体内对各种肿瘤细胞系也有一定的抗癌作用，[ 8 ]在治疗狼疮[ 9 ]中具有一定的作用，对多种病毒有效 [ 10 , 11 ]，并表现出抗糖尿病特性 [ 12 ]。
青蒿琥酯具有抗肿瘤活性，其对非凋亡性细胞死亡的作用包括以下机制：自噬、肿瘤和铁死亡[ 13,14,15,16 ]。青蒿琥酯还通过抑制癌细胞增殖和侵袭、诱导细胞周期停滞、破坏癌症信号通路、引起氧化损伤和诱导细胞凋亡来影响癌症发展的其他多个标志性事件。它还通过抑制血管生成和作为转移剂起作用 [ 17 , 18 ]。三聚体 ART 衍生物 TF27 表明 ART 通过输出蛋白、线粒体和 NF-κB 途径与人类巨细胞病毒 (HCMV) 相互作用 [ 19 , 20]。此外，据报道，ART 具有抗动脉粥样硬化 [ 21 ]、抗炎和免疫抑制活性 [ 22 , 23 ]。这篇综述文章着重于青蒿琥酯的治疗功效。

2. 疟疾及其寄生虫生命周期
   疟疾是一种由疟原虫引起的寄生虫病媒传播疾病。由雌性按蚊传播 [ 24 ]。尽管疟疾危及生命，但早期诊断和适当治疗使其预后良好 [ 25 ]。全球数据显示，约有 2.29 亿人受到疟疾影响，而每年约有 409,000 人死于疟疾；因此，需要努力预防和控制它[ 26 ]。5 岁以下儿童和孕妇感染疟疾的风险更高，发生并发症的可能性更大 [ 27]。早期治疗疟疾可将死亡率降低至 10-20%，而未经治疗的重症疟疾死亡率为 100% [ 28 ]。尽管为控制和根除疟疾做出了所有重大努力，但疟疾在流行地区仍然是一种毁灭性疾病 [ 29 ]。青蒿琥酯以其在治疗简单疟疾和重症疟疾方面的生物学功效而闻名 [ 4 , 30 ]。
   成功开发有效的抗疟药需要了解疟原虫的生命周期（图 2）。雌性按蚊从以人类血液为食的蛋白质中发育卵子 [ 31]。当它进食时，感染性子孢子被接种到血液中并循环，直到它们侵入肝细胞，在那里它们复制 7-14 天。潜伏期落在红细胞前阶段，没有明显的症状。在前红细胞阶段之后是红细胞阶段，其中寄生虫从肝脏以裂殖子的形式出现。裂殖子对红细胞 (RBC) 的侵袭导致它们繁殖成红细胞裂殖体，裂殖子在破裂时释放出更多的裂殖子。裂殖子释放后会侵入更多的红细胞，从而延长疟疾生命周期的血液阶段 [ 32 ]。
   
   图 2.恶性疟 原虫生命周期示意图

一些裂殖子发育成配子体，为了将这些配子体传递给宿主，它们需要被另一只蚊子吸收。当被另一只蚊子吸收时，配子体完成了它们的有性生殖阶段。这导致蚊子周期的结束，大约需要 9-14 天。最后，子孢子迁移到唾液腺，准备在蚊子再吃一次血粉时接种到另一支血液中，从而完成疟疾的生命周期[ 33 ]。P. ovale和P. vivax有不同的生命周期，因为一些子孢子在肝脏阶段没有繁殖并发育成裂殖体，而是隐藏在肝脏内成为次生子，在第一次感染后几年后引起复发[ 34 , 35 ]。
在许多疟原虫种类中，P . 恶性疟是独一无二的，因为它会侵入任何红细胞，并可能在一个红细胞上引起多次感染，从而导致快速增殖，从而迅速使疾病恶化。红细胞发生结构和功能变化，如隔离、炎症和内皮功能障碍，这些变化会导致严重的疟疾 [ 35 ]。
2.1。青蒿琥酯对疟疾的作用机制及其构效关系
在体内，ART 转化为双氢青蒿素，其半衰期较长，约为 45 分钟。ART 的作用机制（与任何其他青蒿素一样）包括抑制血红素聚合、产生 ROS、使寄生虫膜不稳定、使蛋白质烷基化和抑制 PfATP6 [ 6 ]。
青蒿琥酯的内过氧化物部分会产生 ROS，这有助于其作用机制。其他机制包括诱导细胞凋亡和细胞周期停滞以及抑制肿瘤血管生成 [ 36 ]。当暴露于青蒿琥酯时，有一系列事件会导致寄生虫的致命损害。疟原虫内部铁诱导的还原激活了内过氧化物键，进而触发了几种反应性中间体的释放。这些包括高价铁氧中间体、细胞毒性碳中心自由基和亲电子烷化剂，所有这些最终都会将寄生虫破坏至死亡 [ 37 , 38 ]。
ART 与血红素结合形成血红素-青蒿琥酯加合物。这种加合物可防止血红素形成，导致血红素积累，这对寄生虫有毒 [ 6 ]。血红素积累诱导以碳为中心的自由基生成，进而使血红素和半胱氨酸蛋白酶烷基化，例如恶性疟原虫中的 falcipain ，对寄生虫膜造成氧化损伤，并最终导致其死亡 [ 38 , 39 ]。
寄生虫在消化血红蛋白后保留血红素，这是血红素的一种储存形式。ART 对 hemozoin 具有高亲和力，这会导致药物被寄生虫选择性地积累 [ 39 ]。由于内过氧化物桥的铁依赖性激活[ 38 ]，与正常红细胞相比，ART 对寄生虫感染的红细胞具有选择性。
2.2. 基于 ART 的制剂对疟疾的疗效
肠外 ART 给药是治疗重症和脑型疟疾的首选 [ 30 ]。阿格博等人。制备用于ART鼻内递送的纳米结构脂质载体（NLC）。使用固化的基于反胶束溶液的脂质基质将疏水性 ART 封装在 NLC 中。对小鼠的体内抗疟研究表明，一种载有 ART 的 NLC 可减少感染小鼠的寄生虫血症 (54.70%)，其结果与通过肌肉注射获得的结果相当 (58.80%) [ 28 ]。
鼻内给药的载有 ART 的 NLC 的抗疟活性为 33.28%，而肌肉内给药的抗疟活性为 42.18%。NLC 制剂表现出比纯 ART 更高的抗疟活性，这表明鼻内给药的 ART 负载 NLC 可用于增强 ART 的抗疟活性，此外它们是安全、方便和有效的 [ 28 , 40 ]。
马尔科-埃尔南德斯等人。报道了对脾切除术患者进行恶性疟原虫疟疾静脉治疗的诊断挑战。该患者最初被确定患有严重疟疾（寄生虫血症 4.7%）和急性肾损伤，肌酐水平为 1.3 mg/mL。尽管诊断后立即开始静脉 ART（2.4 mg/kg），但 ART 后 24 小时的血涂片显示寄生虫血症增加高达 8.7% [ 41 ]。
怀疑青蒿素耐药导致三天后开始静脉注射奎宁（10 mg/kg，每天 3 次）加多西环素（100 mg，每天两次），但对kelch13-螺旋桨结构域的测序显示没有青蒿素耐药标记。对疟疾涂片的重新评估揭示了固缩形式，从而推断由于患者的脾切除术，无法从血液中清除无活力的疟原虫。治疗后 28 天最终获得阴性血涂片 [ 41 ]。
德里斯科利等人。报道了疟疾 ART 治疗后药物引起的自身免疫性溶血性贫血。尽管患者对 ART 反应良好，但在治疗后 16 天出现症状性贫血（Hb 为 64 g/L）和溶血。直接抗球蛋白和抗体筛选均为阳性。开始泼尼松龙 (1 mg/kg) 治疗两周后，注意到治疗成功，Hb 完全正常化，溶血迅速消退。尽管直接抗球蛋白试验阳性的病例很少见，但报告的增加引发了人们对 ART 可能导致药物性自身免疫性溶血性贫血的担忧 [ 42 ]。
马赫迪等人。据报道，ART治疗严重的恶性疟原虫疟疾可诱发晚期急性胰腺炎。患者接受了五剂 ART (2.4 mg/kg) 的静脉注射。患者的生物膜在治疗后 72 小时未发现疟原虫。入院后第 8 天（血液寄生虫检测呈阴性后 5 天），患者出现胰腺炎，尽管之前没有胰腺炎的危险因素。在使用药物不良反应概率评分后，胰腺炎被视为静脉 ART [ 43 ] 的可能不良反应。静脉输液和疼痛管理导致胰腺炎的快速反应，甚至在治疗后 2 个月内也没有复发 [ 25 ]。
严重的疟疾性贫血 (SMA) 通常会导致 Hb 水平降至危险水平，而当 ART 用作唯一治疗时，这种情况通常会恶化，因为它不会增加 Hb 水平，但实际上会轻微降低它 [ 44 , 45 ]。Siewe 和 Friedman 设计了一个数学模型，有助于提高 SMA 中的 Hb 水平，同时控制寄生虫血症。疟原虫分泌疟原虫巨噬细胞迁移抑制因子 (PMIF)，抑制红细胞募集，从而降低血液中的 Hb 水平 [ 24 ]。
使用主要减少寄生虫血症的青蒿琥酯和抗癌药物环氧氮杂二酮进行的模拟显示出互补的结果。虽然青蒿琥酯减少了寄生虫血症，但环氧氮杂二酮通过对抗 PMIF 增加了 Hb 水平。该模型还可用于治疗导致贫血的其他寄生虫病，其中 MIF 起着至关重要的作用 [ 24 ]。
伊斯梅尔等人。制备了用于治疗恶性疟原虫疟疾的新型二聚 ART-甘油磷酸胆碱 (Di-ART-GPC) 脂质体。针对恶性疟原虫i-RBCs 的体外抗疟活性评估显示 3D7 菌株具有显着的生长抑制作用，Di-ART-GPC 脂质体和偶联物的 IC 50值分别为 0.39 和 1.90 nM。这些抑制值比亲本青蒿琥酯 (IC 50 = 5.17 nm) 和载有 ART 的脂质体 (IC 50= 3.13 纳米）。体内抗疟结果表明，与游离 ART 相比，Di-ART-GPC 脂质体在 15 mg/kg 的低剂量下具有 2 至 3 倍的抗疟活性。小鼠的预期寿命延长和寄生虫病复发延迟，以及上述其他结果表明，使用 Di-ART-GPC 脂质体可以提高 ART 疗效 [ 3 ]。
感染疟疾的孕妇出生体重下降，而 5 岁以下的儿童则发育不良和智力低下 [ 46 ]。舍胡等人。评估了产前暴露于 ART 对 Wistar 大鼠胎儿大脑皮层发育的影响。ART 在妊娠第 6 天以 8 mg/kg 或 16 mg/kg（分别为 4-2-2 或 8-4-4）或三天的安全或高人体剂量灌胃给药。产后形态学评估显示，尾巴、四肢明显发育迟缓，大脑形态测量下降，而高剂量会导致严重的胚胎丢失 [ 27 ]。
组织学结果显示，与对照组相比，在安全剂量下大鼠的细胞增殖减少和锥体细胞成熟延迟。在给予高剂量的幼崽上观察到大脑发育完全迟缓。当对钙结合蛋白 calbindin D28K 特异的神经元进行免疫标记时，与对照组相比，ART 处理的幼崽中的锥体细胞显示出较少的阳性细胞和较少的染色。结果表明 ART [ 27 ] 的组织学和神经学安全范围很窄。
一些研究报告表明，其他一些抗疟原虫药物可以与 ART 协同作用。这些包括诸如吡咯那利定-ART 和 ART-阿莫地喹的组合，已发现它们显示出增强的功效 [ 47 , 48 ]。米娜等人。据报道，ART 与 4-氯丁香酚 (4CE) 协同作用，4-氯丁香酚 (4CE) 是一种有效的抗疟原虫药物，对耐药性恶性疟原虫的活性范围为 1.5 至 5 µM 。使用感染P. yoelli nigeriensis的瑞士白化病小鼠的体内抗疟原虫活性表明，ART 和 4CE 的组合具有 91.4% 的化学抑制，而 ART (9.5 mg/kg) 和 4CE (88 mg/kg) 的化学抑制分别为 55% 和 47%公斤），分别（表1）。下面描述的结果显示了剂量依赖性（表 1）[ 26 ]。
表 1. 4CE、ART 及其组合对感染尼日尔疟原虫的瑞士白化病小鼠的体内抗疟原虫活性。

与给予单独药物的小鼠相比，给予 ART + 4CE 的小鼠的平均存活时间更长（16.3 天）。通过注意到埃文在脑组织中可见的蓝色浓度，对脑疟疾研究进行了口服剂量的药物。与 4CE 可见的 20.99 µg/g 和 17.98 µg/g 埃文蓝的单个药物相比，该组合（ART + 4CE 的 2×ED50）减少了血脑完整性损失（4.73 µg/g 埃文蓝）（166 mg/kg) 和 ART (20 mg/kg)。结果表明，4CE 可以与 ART 协同作用，诱导抗药性恶性疟原虫的氧化应激[ 26 ]。
除了抗疟活性外，肝素还因其生物相容性和生物降解性而被用作纳米载体[ 49 ]。研究报告称，疟原虫使用细胞表面受体硫酸肝素进行初始结合和识别 [ 50 ]。伊斯梅尔等人。开发了基于 ART-肝素 (ART-HEP) 缀合物的纳米胶囊，用于在疟疾治疗中细胞内释放 ART。ART-HEP 纳米胶囊对恶性疟原虫3D7 菌株的体外抗疟活性表明，游离 ART (IC 50 = 6.27 nM) 比聚合物纳米胶囊 (IC 50= 10.16 纳米）。这可能是由于 ART 逐渐从纳米胶囊中释放出来。药代动力学研究表明，由于外层肝素的屏蔽，ART-HEP 纳米胶囊比游离 ART 具有更高的血液循环。与普通 ART 的 14.13 µg/mL 相比，ART-HEP 纳米胶囊的血浆峰值浓度（C max = 18.12 µg/mL）略高。较高的停留时间和消除率，加上血浆清除率下降（表 2），使 ART-HEP 纳米胶囊成为疟疾化疗中潜在的 ART 载体 [ 7 ]。
表 2. 游离 ART 和 ART-HEP 纳米胶囊的药代动力学参数。

通力等人。使用光学显微镜和定量聚合酶链反应 (qPCR) 研究了 ART 单药治疗后来自马里两个村庄的 221 名志愿者（121 名来自 Faladje 和 100 名来自 Bougoula-Hameau）的恶性疟原虫的清除时间。观察患者 28 天，收集他们的血涂片和斑点用于 qPCR 和显微镜检查。两个村庄的 ART PCR 校正治愈率均达到 100%。通过显微镜进行的寄生虫清除评估表明，清除 Faladje 中所有寄生虫血症的中位时间为 40 小时，而 Bougoula-Hemeau 则需要 32 小时 [ 29 ]。
ART 治疗后 72 小时的 qPCR 结果显示，68.5% 的患者有残留寄生虫血症，Faladje (54) 样本的平均残留寄生虫血症为 2.9。Bougoula-Hameau（50 个样本）有 40% 的患者患有残留寄生虫血症，平均残留寄生虫血症为 0.08。耐药分子标记仅在 Bougoula-Hameau 中显示了一个Pfdhfr-Pfdhps五重突变体和一个非同义PfK13突变。尽管 ART 治疗是有效的，但寄生虫清除时间延长可能是所分析个体中恶性疟原虫对 ART 耐药性发展的早期迹象 [ 29 ]。
关于 ART 治疗后严重迟发性自身免疫性溶血性贫血的报道有几篇 [ 51 ]。这通常发生在患者因严重疟疾、人类免疫缺陷病毒等导致免疫系统减弱时。 [ 52]。Rabaneda-Gutierrez 等人。报道了儿科患者（6 岁男孩、6 岁和 4 岁女孩）在 ART 治疗严重疟疾后出现溶血性贫血。这两名女孩的寄生虫血症分别为 5% 和 15%，并接受了静脉 ART（2.4 mg/kg/dose，每 12 小时两次，连续两次和 24 小时后），随后接受哌喹-青蒿素治疗 3 天。治疗开始后 48 小时寄生虫血症消失。治疗开始后 10 天的实验室检查显示可能存在溶血性贫血，血红蛋白比 5 天前记录的有所下降（6 岁儿童从 9 g/dL 降至 7.4 mg/dL，从 8.8 g/dL 降至 6.3 mg/dL） dL 在 4 岁）[ 53 ]。
乳酸脱氢酶 (LDH) 在老年人中从 674 U/L 增加到 751 U/L，在年轻女孩中从 738 U/L 增加到 1831 U/L。在给予相同治疗后，男孩表现出相同的溶血性贫血结果。他的血红蛋白下降了 2 g/dl，高胆红素血症从之前的 1.5 mg/dL 增加到 2.08 mg/dL，LDH 从 354 IU/L 升高到 1831 IU/L。泼尼松龙以 1 mg/kg/天的剂量给药 3 天，实验室测试显示良好的结果。这些发现表明，儿科患者在静脉内 ART 后存在溶血性贫血的潜在风险 [ 53 ]。
兰德尔等人。报告了一例因严重疟疾被送入重症监护室的患者，有高血压、糖尿病和肥胖病史。血涂片显示恶性疟原虫阳性（675,000 个寄生虫/µL），证实为严重疟疾，其生物学参数显示急性肾损伤、呼吸和心血管衰竭以及高寄生虫血症。静脉 ART (2.4 mg/kg) 从第一天开始到 7 天。前 3 天进行连续静脉血液透析，并使用去甲肾上腺素作为支持 10 天 [ 54 ]。
患者在入院 4 周后从 ICU 出院，病情好转，但出现咳嗽、高热和肺部混浊。他出现溶血、血小板减少和无法检测到的触珠蛋白。确认恶性疟原虫(6,240,000 寄生虫/µL) 检测呈阳性，这导致了严重疟疾复发的诊断。第二次 ART 治疗开始 3 天，随后静脉注射奎宁（780 mg/8 h）5 天，口服蒿甲醚-苯芴醇 3 天，导致治疗成功 [ 54 ]。高寄生虫血症的复发可能是由于感染了至少两种恶性疟原虫克隆或其他潜在疾病，如肥胖、糖尿病和高血压 [ 55]。
ART 和阿莫地喹的组合以其治疗单纯性疟疾的功效而闻名，并被世界卫生组织推荐 [ 56 ]。穆罕默德等人。评估了 ART-阿莫地喹 (ART + AQ) 作为厄立特里亚非复杂性恶性疟原虫疟疾一线治疗的疗效。共有 103 名被诊断患有疟疾的患者（65 名男性和 38 名女性）参加了为期 28 天的研究，招募时无性寄生虫密度的几何平均值为 7553 寄生虫/μL。第 3 天，寄生虫血症迅速清除，仅 3/102 例在血涂片中检测到无性寄生虫（表 3）。自 1 名退出和 3 名失访以来，共有 99 名患者完成了分析。所有复发性寄生虫血症都被认为是由于治疗失败，而不是再次感染，因为结果没有经过 PCR 校正。第 3 天只有 3 例发生寄生虫血症这一事实意味着 ART 成分仍然非常有效，因为它在初始寄生虫清除方面有效，并且表明对 ART 没有抵抗力 [ 57 , 58 ]。
表 3. 接受 ART + AQ 治疗的患者中未经 PCR 校正的治疗结果

佐达等人。报道了一例先前健康的 33 岁男子，他因严重疟疾和脑寄生虫血症入院。全血细胞计数的实验室结果显示血红蛋白水平为 10.2 g/dL，白细胞计数为 12 k/µL，红细胞比容为 32%，血小板计数为 13 k/µL。还注意到肝肾损害，血涂片显示 42% 的红细胞内有疟原虫。患者首先服用奎尼丁和强力霉素，之后他的 QT 恢复到基线，停止奎尼丁。6 小时后，他按照方案接受了第一次 ART 剂量（0 小时、12 小时、24 小时和 48 小时时为 2.4 mg/kg）。自 ART 开始后 2 天内，他的全身寄生虫血症从 42% 下降到 0.4%，并且代谢性酸中毒有所改善。18天后，他的神经功能完全恢复并出院[59 ]。
Thera 等人。评估了在 200 名马里学龄儿童中每隔一个月使用四剂 ART-阿莫地喹 (ART-AQ) 剂量进行季节性疟疾化学预防的影响。学生被随机分成两组，每组有 100 名参与者，要么每月接受 ART-AQ，要么作为没有干预的对照组。对照组有 20 例无并发症的疟疾病例，而接受 ART-AQ 的患者中仅报告 3 例，未记录到重症疟疾 [ 60 ]。
共有 64% 接受 ART-AQ 的儿童出现异常疼痛，44% 报告头痛，22% 报告头晕，恶心和呕吐分别有 7% 和 6%。头晕是持续时间最长的不良反应，为 3.8 天。临床疟疾风险降低 86%，感染率降低 67%，这表明季节性疟疾化学预防是消除季节性疟疾的潜在策略 [ 60 ]。
瓦罗等人。对 2003 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期间接受抗逆转录病毒治疗或奎宁治疗的 15 岁以下莫桑比克儿童疟疾后贫血进行了研究。在此期间共有 23,523 名儿童住院，9461 名儿童存活出院，确认62人死亡。在 62 名伤员中，55 人接受了奎宁治疗，而只有 5 人接受了抗逆转录病毒治疗。在出院的儿童中，1519 名儿童在出院后 7-28 天内知道血细胞比容值，1333 名接受奎宁治疗，154 名接受抗逆转录病毒治疗。接受奎宁治疗的患者共确认 6 例死亡和 305 例疟疾后贫血病例，而接受 ART 治疗的患者未报告死亡和 39 例疟疾后贫血病例。61 ]。
2.3. 青蒿琥酯对癌症的治疗作用
ART 以其对多种癌症的疗效而闻名，例如肝癌 [ 17 ]、白血病 [ 62 ] 和乳腺癌 [ 63 ]。除了内过氧化物部分，癌细胞产生的血红素在激活抗逆转录病毒疗法中发挥重要作用，产生大量破坏癌细胞的自由基 [ 16 ]。ART 的抗癌作用通过影响癌细胞中的各种过程和途径发挥作用，例如阻止细胞周期 [ 14 ]、抑制血管生成 [ 64 ] 和铁死亡 [ 65 ]、诱导细胞凋亡 [ 14 ]、抑制增殖 [ 66 ] 和诱导自噬[ 67 ]。
静等人。报道了 ART 提高肝细胞癌 (HCC) 对索拉非尼 (Sor) 敏感性的能力，索拉非尼 (Sor) 是一种用于治疗晚期原发性肝癌的酪氨酸激酶抑制剂 [ 68 ]。用 Sor、ART 或两者的组合 (ART-Sor) 治疗具有 SK-7721 肿瘤细胞的结节小鼠。与单独使用 ART 或 Sor 相比，ART-Sor 治疗显示出更好的肿瘤生长减少。两者的体外效应表明，2.77 µM ART-Sor 对 SK 细胞的抑制率达到 50%，而单独使用 5.23 µM Sor 则需要相同的效果。对于体外 SM 活癌细胞，11.43 µM ART–Sor 的抑制作用与单独使用 5.30 µM Sor 的效果相当。ART 被发现通过增加膜联蛋白 V +正向协同 SorSK 细胞产生和增加切割的 PARP 和 caspase-3，从而诱导促凋亡过程。体内研究表明，ART-Sor 通过抑制 P13K/AKT/mTOR 和 MAPK 通路增强 HCC 细胞凋亡 [ 17 ]。
曼库索等人。评估了 ART 在白血病细胞（U937 和 HL-60）中的体外和体内作用。用 1 mM ART 处理 U937 和 HL-60 细胞系分别在药物处理后 1 小时和 2 小时引发应激反应。在 U937 和 HL-60 细胞系中，eIF2α 在 4 小时和 6 小时的磷酸化分别激活了激活转录因子 4 (ATF4)，这是 PERK 调控的信号传导的核心。在 ART 治疗后 6 小时和 12 小时，转录因子 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 分别在 U937 和 HL-60 细胞系中被激活。ART 治疗后 24 小时，U937 和 HL-60 细胞系的凋亡细胞百分比分别增加 25.9% 和 19.1%。ART 治疗的肿瘤的平均肿瘤体积减少了 52% [ 62 ]。
皮拉利等人。通过抑制 HSP70 ATPase 活性，评估了 ART 在乳腺癌细胞（4TI 和 MCF-7）中的凋亡诱导作用。体外分析表明，将 HSP70 与 10、30 和 50 µM ART 一起孵育分别抑制了 9%、19% 和 38% 的碳酸酐酶去折叠。HSP70 的 ATP 水解的抑制也遵循浓度依赖性模式。与对照相比，不同 ART 浓度（1、5、10、25、50 和 100 µM）对 4TI 细胞增殖的抑制率分别为 3.66、10.73、17.53、31.84、47.56 和 67.92% [ 63 ] .
相同的 ART 浓度对 MCF-7 细胞的增殖抑制率为 3.48、8.68、13.49、24.25、39.21 和 60.48%。在 4TI 和 MCF-7 细胞中，ART 下调 Bcl-2 和 HSP70 表达，同时增强切割的 caspace-9 表达。将 MCF-7 和 4TI 细胞暴露于 ART 18 小时后，两种细胞系中的 caspase-9 活性增加；因此，这些结果表明，ART 通过抑制 HSP70 表达来诱导乳腺癌细胞凋亡 [ 63 ]。
Trimble 等人。通过进行首次人体 I 期升级研究，评估了自我管理 ART 阴道插入物在活检证实的宫颈上皮内瘤变 2/3 (CIN2/3) 患者中的疗效和安全性。该研究共纳入 28 名患者，其中包括四个治疗组，每组分别在 0、2 和 4 周接受 1、2 或 3 个为期 5 天的治疗周期。参与者报告了轻微的不良事件，例如头晕、子宫痉挛、尿路感染和头痛 [ 69 ]。
改良的意向治疗分析显示，19/28 (67.9%) 的参与者表现出组织学退化。在 19 名参与者中，其中 9 人清除了基线时检测到的 HPV 基因型，其中 9 人中有 3 人病毒清除与组织学退化同时发生。与接受两个或三个治疗周期的患者（平均 16.5 周，n = 10）相比，接受一次治疗的患者（平均 27.5 周，n = 9）的病毒清除时间更长。结果表明，自我给药阴道ART插入治疗CIN2/3具有良好的耐受性和安全性[ 69 ]。
飞等人。发现 ART 抑制食管癌细胞（KYSE-150、KYSE-410 和 TE-1）的生长，IC 50值分别为 80.2、75.7 和 55.3 µmol/L。与 IC 50相比，ART 对食道癌细胞的细胞毒性约为 3 倍对正常食管细胞系 HEY-1A 的检测值为 199.6 µmol/L。与仅暴露于辐射的细胞相比，用 5 µM ART 和 0-8 Gy X 射线辐射处理的 TE-1 细胞显示出较低的克隆形成存活率。ART 将辐射诱导的 TE-1 细胞凋亡从对照组的 4.9 ± 0.5% 提高到 34.1 ± 2.5%，并降低了 S 期 TE-1 细胞群的百分比。ART 下调 RAD51、Ku70、cyclin D1、Ku86 和 RAD54 蛋白表达，从而有助于延迟脱氧核糖核酸双链断裂 (DNA DSB) 损伤修复。体内研究表明，与单独接受放射治疗的小鼠相比，接受 ART + 放射治疗的小鼠的肿瘤体积和重量较低。因此，ART 通过抑制 DNA 损伤修复来增强食管癌细胞的放射敏感性 [ 64 ]。
王等人。研究了 ART 在治疗几种伯基特淋巴瘤 (BL) 细胞系中所起的作用。体外结果表明，ART 抑制 DAUDI (IC 50 = 2.75 ± 0.39 µM) 和 CA-46 (IC 50 = 2.73 ± 0.68 µM) 细胞增殖并诱导其死亡。用 ART 处理这两种细胞系增加了 ROS 的产生和脂质过氧化，表明铁死亡的诱导。ART 激活了 ATF4-CHOP-CHAC1 通路，这反过来又使 CHAC-1 表达不受调节，从而增强了 ART 诱导的 BL 细胞中的铁死亡。体内结果显示，对照组的平均肿瘤体积为 2.82 ± 0.33 cm 3和 1.45 ± 0.16 cm 3在 ART 治疗组中，表明 ART 抑制肿瘤生长的能力。与对照组相比，接受 ART 治疗的小鼠的平均皮下肿瘤重量也降低了 [ 15 ]。
Juengel 等人。用舒尼替尼处理肾细胞癌 (RCC) 细胞系 (KTCTL-26、A498、786-O 和 Caki-1) 以诱导舒尼替尼耐药性。与未处理的细胞相比，用 ART 处理细胞系显示出对肿瘤细胞生长和增殖的显着抑制。发现铁死亡是抑制这些抗治疗 RCC 细胞的原因。ART 治疗导致细胞周期停滞在 G 0 G 1期，并改变 Akt/mTOR 信号通路蛋白的表达 [ 66 ]。
李等人。探索了ART和顺铂组合对A549细胞的体外和体内抗癌作用。ART 和顺铂均以剂量依赖性方式抑制 A549 细胞生长。CCK-8 测定结果表明，与单独使用两种方法相比，用 ART 和顺铂的组合处理 A549 细胞导致更多的减少并诱导集落形成的明显减少。联合治疗显示凋亡细胞增加 29.7%，而 ART 增加 16.1%，顺铂增加 20.0% [ 14 ]。
G 2 /M 期的细胞周期停滞从 ART 的 16.1% 和顺铂的 17.39% 增加到 ART + 顺铂联合治疗的 35.13%。联合治疗影响 Bcl-2、Bax、p-P53、caspase-3/7、caspase-9 [ 70 ]、cyclinB1、P34 和 P21 的表达，并协同调节 P38/JNK/ERK1/2 MAPK 通路活性. 体内研究表明，ART 对顺铂具有化学增敏作用，联合治疗对肿瘤生长的抑制作用更显着（75.7%），而 ART 和顺铂分别为 19.1% 和 34.1% [ 14 ]。
熊等人。制备负载ART的PLGA多孔微球用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。载有ART的PLGA微球在8天内累积ART释放率为90.09%，ART被细胞有效吸收。A549细胞株体外抗增殖作用显示，释放液第1、3、5、8天的细胞活力分别为36.92、19.19、10.00和5.33%，第8天溶液几乎杀死所有的细胞。从 PLGA 微球释放的 ART 抑制集落形成，通过抑制 Bcl-2 [ 70 ] 诱导细胞凋亡，并在 G 2停止细胞周期/M 相，ART 的比率分别为 31.52、38.17 和 40.94%，分别在第 1、3 和 5 天获取的释放溶液中包含。第 5 天收集的释放液中的 ART 完全抑制细胞迁移，最大创面面积为 97.82%，表明载有 ART 的 PLGA 微球可以阻止癌细胞的迁移和侵袭行为[ 71 ]。
魏等人。研究了 ART 对胶质瘤细胞（SK-N-SH、U87、U251 和 U138）的抗癌作用。ART 诱导 U87 细胞凋亡和运动性受损，并抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMGCR) 的表达，从而通过负甲羟戊酸通路调节抑制 U87 和 U251 细胞的贴壁非依赖性生长。体内研究表明，ART 给药改善了具有 U251 细胞的小鼠的存活率，减少了肺中形成的转移灶的数量，并导致小鼠肺中 HMGCR 表达几乎减少 [ 72 ]。
与对应细胞相比，ART 降低了 U87 和 U251 细胞中 HMGCR 的 mRNA 水平。此外，ART 抑制 SREBP2 与 HMGCR 启动子的结合，导致与未经处理的 U87 细胞相比，ART 处理的 U87 细胞中 SREBP2 的核定位较少。ART 显示出其在破坏 SREBP2-P53 相互作用、诱导 P21 表达和促进胶质瘤细胞衰老方面的能力 [ 72 ]。
库马尔等人。评估了 ART 抑制结直肠癌炎症和氧化应激的能力。ART 将组织学评分降低至 7.00 ± 0.26，与对照组的 3.67 ± 0.21 接近。ART 治疗使 GSH 和超氧化物歧化酶 (SOD) 活性等氧化应激标志物正常化，并产生剂量依赖性的炎症标志物水平降低，其效果与阿司匹林相同。ART降低了COX-2、一氧化氮（iNO）S、NF-κB（p65）和IL-1β等标志物的IR评分，ART对COX-2酶活性的IC 50值为743.34 μg/mL，与 592.54 μg/mL 的阿司匹林相比。因此，ART 具有降低结肠癌的潜力，类似于阿司匹林 [ 73 ]。
张等人。研究了 ART 自噬、CD155（一种 1 型跨膜糖蛋白，其过表达在细胞增殖和迁移中起关键作用）之间的潜在关系 [ 74 ]，以及它们在体外子宫体子宫内膜癌 (UCEC) 进展中的作用。ART 通过抑制迁移和增殖以及促进 UCEC 细胞的凋亡表现出有效的抗癌活性 [ 67 ]。
ART 被认为会触发生物过程，例如对氧化应激和类固醇激素和脂糖的反应以及阿米巴型细胞迁移。mTOR信号通路被认为是UCEC细胞自噬的关键调节轴。发现 CD155 在 UCEC 细胞中上调并与 PI3K/AKT-mTOR 和 mTORC1 信号通路相关，表明其与自噬相关。ART 对 UCEC 细胞中 CD155 的上调部分是通过 ATG5 进行的，这通过 CD155 和 CD226 及其受体 TIGIT 之间的相互作用促进了 NK92 细胞的细胞毒性 [ 67 ]。
周等人。报道了ART对人膀胱癌细胞的功效。除了抑制细胞增殖和迁移外，ART 还在 T24 和 EJ 细胞中诱导半胱天冬酶和自噬依赖性细胞凋亡。ART 激活了 AMPK-mTOR-ULK1 通路，该通路在自噬激活中起关键作用。用 ART 治疗 EJ 和 T24 细胞显示 ROS 水平以剂量依赖性方式显着上调，并且 ROS 上调启动 AMPK-mTOR-ULK1 轴 [ 16 ]。
2.4. 青蒿琥酯对病毒感染、皮肤病和糖尿病的疗效
最近的研究表明 ART 具有广泛的抗病毒效力 [ 75 ]。这些病毒包括疱疹病毒、人类巨细胞病毒 (HCMV) [ 10 ]、狂犬病 [ 76 ] 等。ART 已被证明具有一定的抗纤维化功效 [ 77 ]，并且由于其抗炎特性可以抑制皮炎 [ 78 ]。ART 的活性取决于其调节 P13K/AKT 和 P13K/AKT/mTOR 等信号通路的能力 [ 79 ]。ART 可降低血液中葡萄糖的浓度，这对于预防糖尿病的发病和进展很重要 [ 80 ]。
自 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 出现以来，研究人员发现自己在与时间赛跑，以寻找有效的治疗方法 [ 81 ]。Zhou 报告说，ART 是抗 SARS-CoV-2 感染 Vero E6、人肺癌和人肝癌的最有效的青蒿素，EC 50范围为 7-12 µg/mL [ 82 ]。Gendrot 等人。评估了固定 ACT 浓度对 Vero E6 细胞中临床分离的 SARS-CoV-2 毒株 (IHUMI-3) 的体外抗病毒活性。蒿甲醚-苯芴醇、ART-阿莫地喹、ART-哌喹和 ART-吡咯啶等组合表现出 27.1% 至 34.1% 的抗病毒抑制作用（表 4）。甲氟喹和 ART 的组合表现出最高的抗病毒活性，在预期的最大血浓度下复制抑制率为 72.1 ± 18.3%。这表明 ACT，尤其是甲氟喹-ART 可以成为对抗 SARS-CoV-2 的潜在干预措施 [ 83 ]。
表 4. 固定剂量 ACT 对 SARS-CoV-2 复制的抑制百分比 (%) 的估计值（1x 对应于疟疾治疗中常用剂量下每种 ACT 药物的预期最大血液浓度 (C max ) ）

ART 的三聚体衍生物 TF27 因其对多种病毒的抗病毒活性而闻名 [ 84 ]。Jacquet 等人。结合三个 ART 分子形成化合物 TF27，并评估了它们对人巨细胞病毒 (HCMV) 的体外和离体抗病毒活性。与 ART 相比，TF27 对 AD169 菌株、内皮性菌株 VHL/E 和 TB40/E 以及临床菌株 S *的 HCMV 复制表现出更高的体外功效。TF27的 EC 50值在纳摩尔范围内，而 ART 的 EC 50 值在微摩尔范围内 [ 85 ]。
TF27（图 3）在 EC 50和 EC 90对 HEF 细胞、内皮细胞 (HUVEC) 和上皮细胞 (ARPE-19) 的细胞死亡有轻微影响，在 TF27 时最大细胞毒性为 11.84 ± 11.90%欧共体90。HCMV 毒株 AD169、TB40/E 和 VHL/E 感染胎盘绒毛，AD169 毒株在孵育 10 天后达到每百万细胞 2.6 × 10 6 个病毒拷贝的峰值，并在第 13 天稳定。ART 和 TF27 均显着下降早孕期胎盘外植体中的病毒载量，TF27 显示 EC 50值比 ART 低 200 倍，使其成为先天性 HCMV 治疗的潜在候选者 [ 85 ]。

图 3. TF27 的化学结构

野生等。报道了TF27对鼠和人巨细胞病毒的预防功效。TF27 显示出比 ART (EC 50 = 5.41 ± 0.61 μM)更好的 HCMV 复制 (EC 50 = 0.04 ± 0.01 μM )。通过将病毒复制减少至少 50%，ART 和 TF27 在停药后都显示出持续的疗效。体内研究表明，与缬更昔洛韦治疗的对照动物相比，用 TF27 口服治疗病毒感染的小鼠可显着降低脾脏样本中的病毒载量，其中检测到的病毒载量最高 [ 75 ]。
已知 TF27 通过改变其形态和下调线粒体蛋白与 HCMV 感染细胞中的线粒体相互作用，导致线粒体功能丧失 [ 19 ]。体内研究显示没有化合物相关的副作用。因此，TF27 是巨细胞病毒 (CMV) 复制的有效抑制剂，可用于预防 CMV 感染 [ 75 ]。
谢诺伊等人。报道了 ART 在治疗不耐受或不适合更昔洛韦治疗的同种异体造血干细胞移植 (ASCT) 受体中 CMV 再激活的疗效。该研究包括 117 名接受 ASCT 的患者，其中 68 名患者（58%）记录了 78 次 CMV 再激活。在 78 次发作中，共有 25 名患者接受了 ART，分别有 6、13 和 8 次作为一线、二线和三线药物 [ 10 ]。
在 ART 治疗开始时，CMV 病毒载量中位数为 1.6 × 10 3拷贝/mL。27 次 CMV 发作中共有 5 次 (19%) 用 ART 清除。然而，ART 有效控制了 27 次发作中的 20 次（74%）的 CMV 增殖。ART 在 27 集中的 6 集中 (22%) 失败。共有 22 名患者未表现出 ART 治疗的主要副作用，而 3 名患者出现被认为与 ART 相关的溶血。低于 25% 的失败率和 19% 的完全清除率表明 ART 对 CMV 有效，可用于细胞减少和对更昔洛韦不耐受的患者 [ 10 ]。
罗等人。确定了 ART 在用作佐剂时是否可以增强狂犬病疫苗的免疫反应。以 5 mg/kg 的剂量对小鼠进行 15 天的治疗既没有引起副作用，也没有引起体重减轻。用灭活的 CVS-11（狂犬病毒株）+ ART 免疫小鼠会导致外周血中病毒中和抗体 (VNA) 水平升高，并且 ART 显着增强了用灭活的狂犬病毒株 rHEP-dG 免疫的小鼠的 VNA 诱导。由于用 rHEP-dG + ART 治疗的小鼠与用 rHEP-dG + PBS 治疗的小鼠相比具有更高的存活率，这表明 ART 可以增强狂犬病疫苗的保护作用[ 76 ]。
库马兰等人。报道了一例新生儿在出生后 30 分钟内出现染色体整合的人类疱疹病毒 6A (ciHHV-6) 心肌炎。没有家族史可以追溯到这种情况的原因。病毒性心肌炎体征包括窦性心律伴低电压复合物和肌钙蛋白-I、脑利钠肽和肌酐磷酸激酶升高。正性肌力药（用于改善心血管系统基本功能的药物）的使用效果微乎其微 [ 86]。然后以 5 mg/kg/× 10 天的剂量对患者进行 ART，然后在第 4 天以 5 mg/kg/剂量每天两次×10 天口服剂量。这导致患者的呼吸功能减弱支持，从直接母乳喂养开始，出生后 12 天出院。ART 完成后，心肌收缩力从第 2 天的 40% 增加到第 34 天的 55%，并在第 63 天恢复正常 [ 11 ]。
黄等人。研究了ART对咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病样皮炎的治疗效果。与 IMQ 模型组相比，ART 延迟了皮炎的开始和进展，并显着改善了 IMQ 银屑病的严重程度。ART 减少了角质形成细胞层，尤其是表皮增生。ART 对角质形成细胞的抗增生作用研究表明，ART 将 Ki-67 阳性基底层细胞的数量从 19.1 ± 2.3 减少到 12.5 ± 1.6，这意味着 ART 可以减少银屑病病变发展过程中表皮的增殖。ART 治疗可抑制脾脏、引流淋巴结细胞的增殖，并减少引流淋巴结细胞中 γδ T 细胞的数量 [ 87 ]。
拉尔森等人。研究了 ART 对 CRL-2097 人真皮成纤维细胞肌成纤维细胞形成的影响。ART 降低了 α-SMA 基础水平，拮抗 TGF-β 介导的 α-SMA 表达，并减少胶原蛋白 I 和 III 的沉积。ART 显着下调了几种肌成纤维细胞相关基因和促纤维化基因的表达。MMP1和MMP3是与细胞外基质蛋白降解相关的两个基因，它们的转录本表达上调。负责编码细胞周期抑制剂的基因CDKN1A和CDKN2A的表达被上调。ART 诱导成纤维细胞死亡，这可能通过细胞凋亡进行 [ 88 ]。
沉等人。测试了ART对血吸虫病诱导的肝纤维化的功效及其在小鼠模型中的活性机制。比较对照组、感染组和 ART 干预组的小鼠肝脏表明，在 ART 干预组中，感染组观察到的纤维化和肉芽肿面积减少。与感染组相比，在肝脏中发现的纤维化相关基因如 Col1a1、Col3a1 和 α-SMA 在 ART 干预中显着下调。ART 在 200 µM 时使 LX-2 细胞的凋亡增加 17.2%，并以时间和剂量依赖性方式降低肝星状细胞 (HSC) 的活力。ART 通过降低 OCR、ATP 产生、基础和最大呼吸以及备用呼吸能力来抑制线粒体功能。89 ]。
万等人。研究了 ART 通过自噬介导的 p53/p21 waf1/cip1通路抑制成纤维细胞增殖的作用及其减少腰椎椎板切除术后硬膜外纤维化形成的能力。ART以剂量和时间依赖性方式抑制成纤维细胞的生长，在G2/M期阻止细胞周期的进程，并降低细胞增殖标志物PCNA和cyclin D1的表达。ART 诱导细胞自噬级联反应，如自噬通量相关蛋白表达的增加所示 [ 90 ]。用 ART 处理成纤维细胞增加了 p53/p21 waf1/cip1的表达水平蛋白质。胃内 ART 给药以剂量依赖性方式减少纤维粘连组织，并可减少硬膜外纤维化组织中的胶原蛋白合成 [ 90 ]。
白等人。研究了 ART 在减轻 2,4-二硝基三氯苯 (DNCB) 诱导的特应性皮炎 (AD) 方面的有效性。将小鼠分为四组：未处理的 AD 诱导小鼠（DNCB 组）和用 5 mg/kg ART（AS-L 组）或 10 mg/kg ART（AS-H 组）处理的 AD 诱导小鼠。DNCB 诱导小鼠出现水肿、脱屑、出血和干燥，这些症状在 ART 治疗后得到缓解 [ 78 ]。
在 DNCB 组中显着升高的脾脏和淋巴结的重量在接受 ART 治疗后显着降低。AS-L 和 AS-H 治疗减轻了 DNCB 诱导的 AD 样皮肤炎症并减少了皮肤肥大细胞的数量。ART 治疗降低了 TNF-α 水平，抑制了 IL-4 和 IL-5 mRNA 表达，并逆转了 DNCB 诱导的 Th17 相关细胞因子表达的变化，显示其能够减弱 DNCB 诱导的小鼠 AD [ 78 ]。
孔等人。探讨了 ART 对肝星状细胞 (HSC) 铁死亡的作用，并评估了其分子和细胞机制。ART显着降低了体内肝纤维化的四个指标。ART 处理的活化 HSC 增加了脂质 ROS、Fe 2+和 Ptgs2 mRNA 水平，降低了 GSH 含量，显示了 ART 诱导的铁死亡。体外研究表明，ART 诱导的 HSC 死亡并抑制了活力，并导致线粒体变小、破裂和皱缩，这是铁死亡的特征 [ 77 ]。
用 ART、铁死亡特异性抑制剂铁螯合剂去铁胺 (DFO) 或联合治疗 24 小时处理活化的 HSC 表明，阻断铁死亡在体外消除了 ART 诱导的抗纤维化功效。ART 促进了铁蛋白吞噬相关基因和标志物的自噬通量出现。ART 诱导的铁死亡和抗纤维化功能通过与溶酶体腔碱化剂氯喹共同处理 HSC 得到抑制。结果表明，ART可以通过调节铁死亡信号通路来缓解肝纤维化[ 77 ]。
万等人。探讨了 ART 如何影响膝关节手术后关节内纤维化的进展及其潜在的分子机制。ART 对成纤维细胞的治疗表明它降低了 DNA 合成，抑制了细胞周期，并降低了细胞增殖标志物（PCNA 和细胞周期蛋白 D）的表达。ART 增加了 Atg5 的蛋白质水平并降低了 LC3-II/LC3-I 比率，同时显着增加了具有 LV-Beclin-1-shRNA 的成纤维细胞中的 p62 表达水平。用 ART 处理成纤维细胞 24 小时降低了 p70S6K 和 mTOR 的磷酸化水平，同时增加了 AMPK 的磷酸化水平，表明 ART 通过抑制通过 AMPK/mTOR 和 P13K/AKT/mTOR 途径的 mTOR 信号传导诱导自噬。体内结果表明，ART 可诱导自噬激活并减少手术引起的膝关节纤维化 [ 79]。
李等人。使用 1 型糖尿病小鼠模型研究了 ART 在非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠中的作用和机制。接受 DMSO 治疗的小鼠中共有 62.5% 患上糖尿病，而接受 ART 治疗的小鼠中只有 25% 患上糖尿病。尽管 ART 降低了胰岛炎的程度，但它并没有逆转 NOD 小鼠的疾病。ART 给药增加了脾脏和胰腺淋巴结中 T h 2 细胞的频率并减少了 T h 1 细胞。在脾脏和胰腺淋巴结中观察到CD8 + T 细胞中细胞因子产生的变化 [ 12 ]。
ART 给药后TNF-α 和 IL-6 水平降低，分泌 IFN- γ的 T 细胞频率降低，产生 IL-4 的细胞和 T reg细胞的比例增加。体外研究表明，ART 在显着增加的 β 细胞质量中增加了 Ins1 和 Ins2 的水平，增加了负责维持 β 细胞功能成熟的分子，并降低了内分泌祖细胞标志物Ngn3的表达 [ 12 ]。
阿克曼等人。正如 Ben-Othman 等人提出的那样，确定长期用 ART 治疗小鼠是否会诱导 α-to-β 细胞转分化。和李等人。2017 年。虽然接受 ART 治疗 3 个月的小鼠比接受 DMSO 治疗的小鼠显示出更快的葡萄糖清除率，但两个研究组之间的 2 小时结束和空腹血糖水平没有差异。在空腹或腹膜内葡萄糖耐量试验期间，两组的血浆胰岛素浓度相同。ART 治疗的小鼠在 6 个月的研究结束时体重降低 [ 91 ]。
胰岛素和 YFP 共表达细胞的存在以及两组之间相同部分的胰岛素+ /YFP +细胞没有显示 ART 诱导的 α 到 β 细胞转分化的证据。ART 治疗组和对照组之间在胰岛数量、胰岛大小分布、胰岛面积、每个胰岛的 β 细胞面积或每个胰岛的 YFP +细胞数方面没有差异。研究结果表明，ART 不会在体内诱导胰腺 α-to-β 细胞转分化 [ 91 ]。
孙等人。评估了ART对糖尿病肾病（DN）的体外作用和分子机制。用 ART 处理大鼠系膜细胞系 HBZY-1 细胞可抑制高糖诱导的增殖。高糖刺激导致 IL-6、IL-1β 和 TNF-α mRNA 水平的诱导，并增加炎性细胞因子的产生，用 ART 治疗细胞减弱了诱导并抑制了高糖诱导的炎性细胞因子的产生。ART 抑制 ROS 和 MDA 水平的升高，减弱高糖抑制的 SOD 活性，并降低细胞外基质蛋白如胶原蛋白 IV、层粘连蛋白和纤连蛋白的表达。NF-κB、TLR4/MyD88 和 NLRP3 炎性体通路均参与 ART 在高糖诱导的 HBZY-1 细胞中，并形成信号轴，当被抑制时，92 ]。
阿拉格邦西等人。通过评估所涉及的酶和激素，研究了基于性别和持续时间的葡萄糖稳态 ART 效应的机制。总共 50 只白化病大鼠（25 只雄性和 25 只雌性）被分成 5 组，在第 15 天接受不同浓度的 ART。ART 降低雌性大鼠血浆葡萄糖浓度的效果优于雄性大鼠。ART 给药后肝糖原增加，但随时间恢复正常。15 天后，只有雄性大鼠的肝葡萄糖 6-磷酸浓度增加，而肝葡萄糖 6-磷酸酶浓度下降，两性之间没有差异 [ 80 ]。
只有用低 ART 治疗 5 天的雄性大鼠胰岛素增加。皮质醇浓度在男性中增加，在女性中降低。接受低剂量抗逆转录病毒治疗 5 天的雄性大鼠雌激素增加，而接受高剂量抗逆转录病毒治疗 15 天的雌性大鼠雌激素降低。结果表明，ART 通过降低胰高血糖素浓度和抑制两性中的葡萄糖 6-磷酸酶来降低血浆葡萄糖，并且只有在雄性大鼠中，胰岛素浓度的增加才有助于通过 ART 降低血浆葡萄糖 [ 80 ]。
2.5. 其他关于 ART 生物学活动的最新报告
尚等人。使用盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的小鼠模型研究 ART 对脓毒症诱导的免疫抑制的影响。ART 将带有铜绿假单胞菌的 CLP 小鼠的死亡率从 85% 降低到 50% 。ART 治疗显着提高了铜绿假单胞菌CLP 小鼠的 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平，并降低了细菌负荷。体外和体内结果表明，ART 可增强促炎细胞因子的释放并促进细菌清除，从而逆转脓毒症诱导的免疫抑制 [ 93 ]。
作用机制研究表明，ART与维生素D受体相互作用，通过阻止其核转位抑制其生物学功能，从而影响其靶基因Atg16l1的转录。ART 抑制维生素 D 受体与 LPS 耐受性巨噬细胞中的 NF-κB p65 相互作用并激活 NF-κB p65 靶基因转录。结果显示了一种使用 ART 逆转脓毒症诱导的免疫抑制的新方法 [ 93 ]。
张等人。评估了 ART 后处理在减少大鼠中脂多糖 (LPS) 诱导的脓毒症诱导的急性肺损伤 (ALI) 的能力及其所涉及的机制。LPS 组肺样本的组织病理学评估显示急性肺泡损伤，用 15 mg/kg ART 治疗。BALF中的TNF-α和IL-6和肺W/D比在LPS组升高，ART治疗显着降低。ART 治疗降低了肺髓过氧化物 (MPO) 活性和丙二醛 (MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 和超氧化物歧化酶 (SOD) 水平，这些都是氧化应激损伤的指标 [ 23 ]。
免疫荧光分析显示，相对于 LPS 组，mTOR/AKT/PI3K 轴强度增强，IL-6 和 TNF-α 水平减弱。与 LPS 组相比，ART 给药降低了 caspase-3 水平并提高了 p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 和 PI3K/β-actin 的蛋白质水平。TUNEL 分析显示凋亡指数水平降低，而 LY294002 治疗抑制了 ART [ 23 ] 的功能。
詹等人。评估了 ART 在体内减轻干燥综合征 (SS) 样症状的生物学功效，并探索了所涉及的体外机制。与未经治疗的小鼠相比，ART 治疗的 NOD/Ltj 小鼠唾液流速更高，淋巴细胞病灶数减少，淋巴细胞浸润减轻。ART 治疗的 NOD/Ltj 小鼠的 RF 和 IgG 水平较低，病灶中的 B220 + B 淋巴细胞明显少于未治疗的小鼠。ART 通过下调 NF-κB 信号通路增加凋亡率来抑制 B 细胞激活因子 (BAFF) 诱导的 B 细胞存活。ART 影响 Raji 细胞中 TRAF6 的蛋白水平并增强 TRAF6 的泛素化水平，从而导致 TRAF6 降解和 NF-κB 抑制。94 ]。
他等人。评估了ART抑制动脉粥样硬化斑块形成的能力及其所涉及的机制。血管平滑肌细胞 (VSMCs) 与 100 µM ART 孵育 24 小时增加了脂蛋白脂肪酶 (LPL) 蛋白和 mRNA 的表达水平。ART 增加了 TCF7L2 的蛋白质和 mRNA 水平，从而增强了 LPL 启动子的活性。ART 增加了 NRF2 的核水平，上调了 KLF2 的表达，并抑制了 NRF2 核水平的降低，从而增加了 VSMC 中 LPL 的表达。ART 在 ApoE 中没有引起肝或肾损伤±用于研究的小鼠。ART 治疗导致 VSMC 中脂质沉积减少，LPL 表达增加，动脉粥样硬化斑块中 VSMC 计数增加。结果表明，ART 可通过 KLF2/NRF2/TCF7L2 通路上调 VSMCs 衍生的 LPL 表达来抑制动脉粥样硬化 [ 21 ]。
苏等人。评估了 ART 在类风湿关节炎 (RA) 进展过程中是否减轻骨侵蚀。ART显着减少了F-肌动蛋白环和TRAP阳性多核细胞的总面积和数量，并抑制了RANKL诱导的凹坑形成，表明其具有抑制骨质疏松症的能力。ART 抑制破骨细胞分化和骨质疏松过程中 ROS 的产生。ART 治疗导致细胞核中 NRF2 上调，这是由 p62 积累引起的 [ 22 ]。
在 p62 敲低细胞中发现 NRF2 活化受损，同时 CTSK、TRAP、MMP-9 和 NFATc1 表达增强，表明 p62 敲低细胞对 ART 在破骨细胞生成中的抗关节炎作用具有抗性。胶原蛋白诱导的关节炎 (CIA) 大鼠模型不仅表明 ART 可以防止氧化损伤，而且还通过增加发炎的踝关节中 SOD（一种抗氧化酶）的活性来减轻关节炎骨破坏 [ 22 ]。
曾等人。研究以验证他们的推测，即 ART 可以通过上调 miR-34 抑制 DKK1 表达，从而激活 Wnt 信号传导，导致人骨髓间充质干细胞 (hBMSCs) 的成骨分化。用 2.5–10 μM ART 处理 hBMSCs 可增加碱性磷酸酶 (ALP) 活性、茜素红 S (ARS) 染色以及骨钙素 (OCN)、Runx2 和骨桥蛋白 (OPN) 的 mRNA 和蛋白表达，表明 ART 能够在促进成骨。ART 治疗通过下调 DKK1 和上调 β-catenin、cyclin D1 和 c-myc 来激活 Wnt 通路，但 DKK1 的过表达被证明抑制了 ART 成骨促进作用 [ 95 ]。
ART 治疗增强了 miR-34a 的表达，而低水平的 miR-34a 降低了 hBMSCs 的 ALP 活性和 ARS 染色。用 miR-34a 抑制剂处理 hBMSCs 会增加 DKK1 水平并降低 β-catenin、cyclin D1 和 c-myc 的蛋白质表达。生物信息学研究表明 DKK1 和 miR-34a 模拟物之间存在直接结合位点。因此，ART 可以通过 miR-34a/DKK1/Wnt 通路促进成骨细胞分化 [ 95 ]。
党等人。研究了 ART 如何影响易患狼疮的 MRL/ lpr上的滤泡辅助 T (Tfh) 和 T 滤泡调节 (Tfr) 细胞以及所涉及的机制。系统性红斑狼疮 (SLE) 的特征是高蛋白尿、血清肌酐和尿素氮水平。用 2.5 和 5 mg/kg ART 治疗可降低小鼠死亡率，抑制蛋白尿增加并降低血清肌酐和尿素氮水平。ART 减轻了肾脏损伤并降低了肾脏中抗 dsDNA IgG 的水平，但不降低 IgM 抗体 [ 96 ]。
在 SLE 患者中升高的促炎细胞因子如 IFN-γ、IL-6 和 IL-21 在接受 ART 治疗后显着降低。ART 抑制 Tfh 产生并增加 Tfr 与 Tfh 细胞的比率。5 mg/kg ART 的量显着降低 p-Jak2/Jak2 和 p-Stat3/Stat3 的表达优于 2.5 mg/kg 处理，表明 ART 对易患狼疮的 MRL/ lpr小鼠具有治疗作用并涉及 Tfh细胞和 JAK-STAT 信号通路 [ 96 ]。
莫塔等人。验证了人外周血淋巴细胞中暴露于 ART 引发的特定染色体损伤和氧化 - 亚硝化应激标志物和细胞凋亡的变化。将培养的淋巴细胞与 ART 一起孵育 24 小时显着增加了 C + MN 和 C - MN 水平，表明其能够诱导致瘤和致畸变事件 [ 65 ]。
测定作为主要 ROS 和氮活性物质的超氧阴离子 (O 2 - ) 和一氧化氮 (NO) 水平显示，与 1 μg/mL ART 孵育 1 小时后，O 2 -和总 NO（约 16%）均增加当 ART 浓度提高到 2 μg/mL 时，只有 NO 水平发生变化。与对照相比，将培养的人淋巴细胞暴露于 2 μg/mL ART 24 小时上调了半胱天冬酶 8 和 9 以及细胞色素 c 的量。因此，ART 会引起人淋巴细胞氧化-亚硝化水平的变化，从而引起细胞凋亡以及致畸胎和致断裂作用 [ 65 ]。
王等人。研究了 ART 对氢化可的松 (HC) 诱导的免疫抑制的免疫调节作用。HC小鼠模型通过每天1次20mg/kg HC肌肉内给药5天建立。给予不同剂量大肠杆菌的 HC 小鼠显示出非常低的清除细菌的能力和更差的释放TNF-α的能力。尽管从第 6 天到第 10 天施用 20 mg/kg ART 没有发现血液清除，但 TNF-α 和 IL-6 水平增加，并且在每天两次用 ART 治疗 HC 小鼠并在之后持续 2 天后细菌负荷显着降低HC给药停止。ART (2.5 μg/mL) 增加了 TNF-α 和 IL-6 mRNA 的表达以及它们从 HC 细胞中的释放。ART 还抑制糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链 (GILZ) mRNA 表达并增加 TLR4 和 NF-κB 表达；因此，ART 具有免疫调节作用 [ 97 ]。
戈内姆等人。研究了 ART 和/或雷帕霉素 (Rapa) 对肝 I/R 损伤的潜在有益作用及其所涉及的机制。用 ART 和/或 Rapa 治疗肝 I/R 损伤的大鼠会阻碍 caspase-1/caspase-11 NLRP3 炎性体。ART 使所有细胞焦亡成分正常化，ART 和 Rapa 的组合改善了所有炎性体标志物。与单独使用 Rapa 或 ART + Rapa 相比，ART通过抑制HMGB1/RAGE和TLR4/MyD88/TRAF6信号显示出更好的抗炎能力。ART 降低了促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-6 的水平。与 Rapa [ 98 ]相比，ART 给药增强了抗氧化防御能力并降低了中性粒细胞浸润和脂质过氧化的标志物。
治疗肝 I/R 损伤的大鼠用单独的 Rapa 或 ART + Rapa 纠正了 Bcl-2/Bax 失衡。组织病理学结果显示，ART 降低了血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶的水平，并将肝损伤降低到 1 级（与 ART + Rapa 相同），而 Rapa 对 2 级的改善较小。因此，ART 可以减轻功能性和结构性 I/R 诱导的肝异常 [ 98 ]。
潘等人。研究了 ART 如何抑制大肠杆菌中的抗性结瘤分裂 (RND) 泵以及使用 RND 调节剂 MarA 所涉及的机制。ART (8000 μg/mL) 增强了 β-内酰胺对大肠杆菌ATCC35218 的抗菌作用。ART 下调 soxS、marA 和 rob 的 mRNA 表达水平。ART 显着下调 RND 泵的 mRNA 表达水平并增加 ATCC35218 内的抗生素积累。大肠杆菌的使用缺乏marA表明只有ART失去了抗菌增敏作用；因此，marA、soxS 和 rob 在 ART 的细菌致敏中起重要作用。删除 marA 导致 ART 失去其对 RND 泵的抑制作用。发现 ART 使用 K62 和 R59 残基与 MarA 中央腔结合，改变其电荷分布，从而中断其自转录激活 [ 99 ]。
Feng 和 Qiu 研究了 ART 如何通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路影响类风湿性关节炎 (RA) 大鼠模型中的软骨细胞增殖、凋亡和自噬。RA组大鼠的白细胞和血小板计数均高于ART组，显示ART减轻炎症的能力。ART 对 RA 大鼠没有肝毒性。ART组软骨组织AKT、P13K、Bcl-xl、Bcl-2、mTOR mRNA和蛋白表达低于RA组，LC3-II、Bax、LC3-I、Becline-1表达高于RA组。软骨组织和软骨细胞。软骨细胞增殖检查 (CPE) 显示 ART 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路负调节 RA 大鼠的 CPE。ART 将细胞周期阻滞在 G0/G1 期，促进软骨细胞凋亡和自噬。100 ]。
张等人。检验了 ART 联合点阵 CO 2激光在肥厚性瘢痕模型中的有效性。ART的组合减少了肥厚性瘢痕样本的大小和厚度，减少了多余和不规则的成纤维细胞，并抑制了该区域成纤维细胞数值密度和该区域胶原纤维面积密度的瘢痕厚度。ART和CO 2激光联合使用可以更好地抑制I型胶原的含量和Col-I和III的比例。BMP-7 和Fas 表达均通过将ART 与点阵CO 2激光相结合而得到增强。结果表明，ART 和点阵 CO 2激光可用于治疗肥厚性瘢痕 [ 101 ]。

3. 结论
   虽然ART主要被称为抗疟药，但它还具有抗癌、抗糖尿病、抗病毒、抗炎等活性。其治疗疟疾的作用机制包括产生ROS、抑制血红素聚合和破坏寄生虫膜。ART 可单独使用或与其他治疗剂联合使用以提高生物功效。然而，据报道，溶血性贫血在接受 ART 治疗的重症疟疾患者中普遍存在，并具有其他一些免疫缺陷。
   ART 对癌细胞的功效是由于铁死亡、细胞周期某些阶段的停滞以及 P13K/AKT/mTOR 和 MAPK 途径的抑制。ART 抑制 ROS 的产生，这可能对细胞的基本组成部分造成损害，包括 DNA、蛋白质和脂质。ART 显示出与阿司匹林相当的抑制作用（IC 50= ART 和阿司匹林分别为 743.34 和 592.54 μg/mL）对抗 COX-2 酶活性，因此显示出降低结肠癌的效力。ART 还显示出对 HCMV 和 ciHHV-6 等病毒的活性。据报道，ART 能够抑制动脉粥样硬化、减轻关节炎骨破坏、促进成骨细胞分化和诱导人淋巴细胞氧化-亚硝化水平的变化，从而导致细胞凋亡以及致畸和致裂作用。大多数关于 ART 的研究都是在临床前阶段进行的。ART 的生物学功效表明迫切需要更多的研究来充分了解其作用方式。
   作者贡献
   概念化，NR；方法学，NR；验证、BAA 和 RBM；形式分析，NR；调查，NR；资源、BAA 和 RBM；数据管理，NR；写作——原稿准备、NR、BAA 和 RBM；写作——审查和编辑、NR、BAA 和 RBM；可视化、NR、BAA 和 RBM；监督、BAA 和 RBM；项目管理、BAA 和 RBM；资金收购、BAA 和 RBM 所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。
   资金
   特此感谢南非国家研究基金会和南非南非医学研究委员会对这项研究的财政支持。
   机构审查委员会声明
   不适用。
   知情同意声明
   不适用。
   数据可用性声明
   不适用。
   利益冲突
   作者宣称没有利益冲突。

缩写

• ART artesunate
• DIBAL diisobutylaluminum hydride
• RBCs red blood cells
• ROS reactive oxygen species
• NLCs nanostructured lipid carriers
• SMA severe malaria anaemia
• Hb haemoglobin
• PMIF plasmodium macrophage migration inhibitory factor
• ED50 effective dose 50
• IC50 half-maximal inhibitory concentration
• Cmax maximum serum concentration
• Qpcr quantitative polymerase chain reaction
• AQ amodiaquine
• HCC hepatocellular carcinoma
• HPV human papillomavirus
• DNA deoxyribonucleic acid
• RCC renal cell carcinoma
• RNA ribonucleic acid
• HCMV renal cell carcinoma
• ACT artesunate combination therapy
• AD atopic dermatitis
• HSCs hepatic stellate cells
• DMSO dimethyl sulfoxide
• MDA 3,4-methylenedioxyamphetamine
• SOD superoxide dismutase
• LPS liposaccharide
• LPL lipoprotein lipase
• ATP adenosine triphosphate
• VSMCs vascular smooth muscle cells
• ALP alkaline phosphatase
• RA rheumatoid arthritis

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